Walter White (Bryan Cranston) es un profesor de química de un instituto de Albuquerque (Nuevo México) que, tras cumplir cincuenta años, descubre que tiene un cáncer de pulmón incurable. Casado con Skyler (Anna Gunn) y con un hijo discapacitado (RJ Mitte), la brutal noticia llevará a Walter a dar un drástico cambio a su vida y decidir fabricar, con ayuda de un antiguo alumno, Jesse Pinkman (Aaron Paul), droga para venderla.

Dexter Morgan es un hombre extraño. Cuando era niño (Michael C. Hall), fue maltratado y abandonado por sus padres. Ahora es un importante forense patológico, pero bajo su carismática personalidad, se esconde un terrible secreto: da rienda suelta a sus tendencias homicidas buscando, atrapando y asesinando brutalmente a despiadados criminales que han conseguido escapar a la acción de la justicia. 

Gregory House es un antipático médico especializado en el diagnóstico de enfermedades; también es, sin duda, el mejor médico del Hospital. Su carácter, su rebeldía y su honestidad con los pacientes y su equipo le hacen único. Prefiere evitar el contacto directo con los pacientes, le interesa por encima de todo la investigación de las enfermedades. 

Leonard (Johnny Galecki) y Sheldon (Jim Parsons) son dos cerebros privilegiados que comparten piso. Aunque ambos se han doctorado en física y son capaces de calcular las probabilidades sobre la existencia de universos paralelos, no tienen ni la menor idea de cómo relacionarse con el resto del mundo, especialmente con las chicas. Penny (Kaley Cuoco), una vecina recién llegada que se instala en el piso de enfrente, es el polo opuesto a los dos amigos, de modo que su llegada altera la tranquila vida sentimental de Leonard y el desorden obsesivo-compulsivo de Sheldon.